First findings – Erste Ergebnisse

First findings DO-HEALTH

Summary DO-HEALTH first findings published in JAMA 2020

In the year 2030, one in three people in Europe will be over 65 years of age who all wish to be able to enjoy life actively into old age. The most important requirement for this is maintaining physical and mental health.
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The DO-HEALTH study led by the University of Zurich Professor of Aging Medicine Heike A Bischoff-Ferrari, in collaboration with a European & US network of researchers, examines the effect of three public health interventions among healthy adults aged 70+. These include an additional higher dose of vitamin D, omega-3 fatty acids (ω-3s), and a simple home strength-training exercise program. The first evaluation of primary outcomes shows no superior improvement in terms of bone fractures, leg and memory function by the interventions overall. However, the study suggests a reduction in all infections by ω-3s, with significant reductions in acute upper respiratory infections and urinary tract infections by ω-3s among all participants and a significant reduction of any infections among men. Also, vitamin D contributed to a significant reduction in any infections among younger participants age 70 to 74 and a reduction in systolic blood pressure among men.
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A big thank you to all participants

Trial Design DO-HEALTH

Study design: DO-HEALTH was a 3-year double-blind, placebo-controlled, 2x2x2 factorial design randomized clinical trial. The trial included 2157 community-dwelling adults age 70 years and older, with good mobility and cognitive function and without major health events in the 5 years prior to enrolment. The trial included seven centers in 5 European countries (Switzerland, Germany, Austria, France, Portugal).
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Interventions: Participants were randomized in 8 treatment groups to receive 2000 IU/d vitamin D3, and/or 1 g/d of omega-3 fatty acids (ω-3s), and/or a strength-training exercise program. All study participants were allowed to take the current recommendation of 800 IU vitamin D per day next to the study medication.
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Main Outcomes and Measures: The six primary outcomes were: Change in systolic and diastolic blood pressure, the Short Physical Performance Battery (lower extremity function), the Montreal Cognitive Assessment (cognitive function), and incidence of non-vertebral fractures and infections over 3 years. Based on multiple comparisons of 6 primary endpoints, a p-value <0.01 was required for statistical significance.
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Overall Results: Among 2157 randomized participants (mean age 74.9 years; 61.7% women), 1900 (88%) completed the study. The median follow-up was 2.99 years. At year 3, participants randomized to vitamin D had higher mean serum concentrations of  25(OH)D than those not randomized to vitamin D (37.6 versus 24.4 ng/mL, respectively).  Those randomized to ω-3s had higher concentrations of DHA and EPA compared to those not randomized to ω-3s (135.6 µg/mL vs. 76.3 for DHA and 64.7 µg/mL vs. 33.8 for EPA) at 3 years.
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Over 3 years, all participants improved significantly with regard to systolic and diastolic blood pressure, lower extremity and cognitive function, and had a 3.5-fold lower than expected fracture rate. However, these benefits did not differ by any of the interventions individually or in combination. For all infections, however, ω-3 achieved a benefit that reached a p-value of 0.02, and for acute respiratory and urinary tract infections a p-value <0.01. For the two primary endpoints infection rate and systolic blood pressure, a significant benefit of vitamin D and ω-3 could be demonstrated in subgroups of the study population.
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Vitamin D

For infections, there was a 16% reduction in the rate of infections among younger participants (age 70-74) in response to vitamin D ([99% CI 71%-99%], P=0.007).
For systolic blood pressure, there was a benefit of vitamin D among men with a mean reduction of -2.5 mmHg [99% CI -4.5, -0.4], P=0.002).
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Omega-3 (ω-3s)

For infections, ω-3s reduced the rate of any infections by 11% compared to placebo, however, missing the significance threshold of p < 0.01 (0.89, (99% CI 0.78-1.01; P=0.02) for any infection. Further, ω-3s significantly reduced the rate of upper respiratory infections by 10% (99% CI 81%-99%], P=0.005) and urinary tract infections by 62% (99% CI 23%-62%, P<0.0001) Also, men benefited significantly from ω-3s with a 22% reduction in the rate of any infection ([99% CI 61%-99%], P=0.008), and there was an 18% reduction in the rate of any infections in participants with higher baseline polyunsaturated fatty acid levels (DHA+EPA ≥100 ug/ml; [99% CI 68%-99%], P=0.007).
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For the strength-training exercise program, there were no overall or subgroup benefits with regard to any of the six primary endpoints.
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Limitations: The unexpectedly low fracture rate and high physical activity of the study population led to a ceiling effect in the leg function test with the SPPB test and may have reduced our ability to detect small effects of the 3 interventions. In fact, 83% of DO-HEALTH participants were already moderately to heavily physically active at the start of the study, which may also have reduced the potential for benefits from the simple home exercise program. Also, only 40.7% of the participants were vitamin D deficient with 25 (OH) D values <20 ng / ml at the start of the study and all study participants were allowed to take the current recommendation of 800 IU vitamin D per day in addition to the study medication. Likewise, more participants than expected had values in the upper target range for the measurements of the SPPB leg function test and cognitive function at the start of the study, which could have reduced the chance of detecting small benefits of the interventions on these outcomes.
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Strengths: The detailed follow-up with yearly visits and phone calls every 3 months in all participants, high adherence for all interventions, minimal mortality and loss to follow-up will support further evidence from the ancillary studies of DO-HEALTH, including the cost-effectiveness of the interventions, fall risk, incident cancer, frailty and more.
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Side effects: All interventions were well-tolerated without a greater risk of side effects compared to control.

Clinical perspective: The results of DO-HEALTH refer to active and relatively healthy people aged 70 and over. In this target population, DO-HEALTH supports:
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  1. supplementation with 1 g ω-3 / day for the prevention of acute respiratory and urinary tract infections.
  2. supplementation with an additional 2000 IU vitamin D per day for the prevention of any infections between the ages of 70 and 74, and blood pressure control in men aged 70 and older.
  3. DO-HEALTH does not support the supplementation with 1 g ω-3 / day or an additional supplementation with 2000 IU vitamin D / or the simple home training program with regard to the prevention of fractures, the prevention of cognitive decline as measured by the MoCA test and prevention of functional decline as measured with the SPPB test.

Our result regarding the effects of ω-3 and vitamin D on infections deserves further investigation, possibly also in the context of COVID-19.
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Given the high frequency and mortality related to infections among older adults1, these findings may have public health relevance.
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Impact on current recommendations

Our findings apply to the additional intake of 2000 IU vitamin D on top of the current recommendation of 800 IU vitamin D per day, and refer to the target population of active and relatively healthy adults age 70 and older.

Our findings do not invalidate current recommendations of 800 IU vitamin D among more vulnerable older adults at risk of osteoporosis and vitamin D deficiency for bone health and the prevention of vitamin D deficiency. Also, our findings do not invalidate the multiple health benefits of exercise programs on health.
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What are further study results of DO-HEALTH?
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Ancillary studies of DO-HEALTH are examining the interventions with regard to their cost-effectiveness, incident falls, incident cancer, incident cardio-vascular disease and changes in blood lipids, incident frailty, change in bone mineral density and incident vertebral fractures, change in mental health & depression, and other outcomes2. The results of the ancillary studies are expected in 2021 and will complete this evaluation of the potential role of the supplements and the home exercise program with regard to prevention and healthy aging.
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Effect of Vitamin D Supplementation, Omega-3 Fatty Acid Supplementation, or a Strength-Training Exercise Program on Clinical Outcomes in Older Adults: The DO-HEALTH Randomized Clinical Trial.
Bischoff-Ferrari HA, Vellas B, Rizzoli R, Kressig RW, da Silva JAP, Blauth M, Felson DT, McCloskey EV, Watzl B, Hofbauer LC, Felsenberg D, Willett WC, Dawson-Hughes B, Manson JE, Siebert U, Theiler R, Staehelin HB, de Godoi Rezende Costa Molino C, Chocano-Bedoya PO, Abderhalden LA, Egli A, Kanis JA, Orav EJ; DO-HEALTH Research Group.
JAMA. 2020 Nov 10;324(18):1855-1868. doi: 10.1001/jama.2020.16909.PMID: 33170239 Clinical Trial.

¹ Mouton CP, Bazaldua OV, Pierce B, Espino DV. Common infections in older adults. Health Care Food Nutr Focus. 2001;18(3):1, 3-7.

² Bischoff-Ferrari HA, Molino CdGRC, Rival S, et al. DO-HEALTH: Vitamin D3 – Omega3 – Home exercise – Healthy aging and longevity trial – Design of a multinational clinical trial on healthy aging among European seniors. Contemporary Clinical Trials. 2020:106124.

Erste Ergebnisse DO-HEALTH

Zusammenfassung DO-HEALTH erste Resultate JAMA 2020

Im Jahr 2030 wird jeder dritte Mensch in Europa über 65 Jahre alt sein. Sie alle haben den Wunsch, das Leben bis ins hohe Alter aktiv genießen zu können. Die wichtigste Voraussetzung dafür ist die Erhaltung der körperlichen und geistigen Gesundheit.

Die DO-HEALTH-Studie wurde unter der Leitung von Heike A. Bischoff-Ferrari, Professorin für Altersmedizin an der Universität Zürich durchgeführt. In Zusammenarbeit mit einem europäischen und US-amerikanischen Forschungsnetzwerk wurde die Wirkung von drei Gesundheitsmassnahmen bei gesunden Erwachsenen im Alter von 70+ untersucht. Die untersuchten Massnahmen waren eine zusätzliche höhere Dosis Vitamin D, Omega-3-Fettsäuren (ω-3) und ein einfaches Krafttrainingsprogramm für zu Hause. Die ersten Auswertungen zeigten insgesamt keinen eindeutigen Nutzen dieser Massnahmen in Bezug auf Knochenbrüche sowie die Bein- und Gedächtnisfunktion. Die Studie zeigte jedoch eine Verringerung aller Infektionen durch ω-3. wobei bei allen Teilnehmern eine signifikante Verringerung der akuten Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege durch ω-3 und bei Männern eine signifikante Verringerung der Infektionen zu verzeichnen war. Außerdem trug Vitamin D zu einer signifikanten Verringerung jeglicher Infektionen bei jüngeren Teilnehmern im Alter von 70 bis 74 Jahren und zu einer Verringerung des systolischen Blutdrucks bei Männern bei.

Ein großes Dankeschön an alle Teilnehmer*innen

Aufbau der DO-HEALTH-Studie

Studiendesign: DO-HEALTH war eine 3-jährige, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, 2x2x2 faktoriell randomisierte klinische Studie.  Die Studie umfasste 2157 zu Hause lebende Erwachsene ab 70 Jahren mit guter Mobilität und kognitiven Funktionen, sowie ohne größere gesundheitliche Ereignisse in den 5 Jahren vor Studienbegin. Die Studie umfasste sieben Zentren in 5 europäischen Ländern (Schweiz, Deutschland, Österreich, Frankreich, Portugal).

Interventionen: Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip in 8 Gruppen aufgeteilt und erhielten 2000 IE/d Vitamin D3 und/oder 1 g/d Omega-3-Fettsäuren (ω-3) und/oder ein Krafttrainingsprogramm. Alle Studienteilnehmer durften die aktuelle Empfehlung von 800 IE Vitamin D am Tag zusätzlich zur Studienmedikation einnehmen.

Haupt-Endpunkte: Die sechs primären Endpunkte waren: Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, die Short Physical Performance Battery (Funktion der unteren Extremität), das Montreal Cognitive Assessment (kognitive Funktion) sowie das Neuauftreten von nicht-vertebralen Frakturen und Infektionen über 3 Jahre. Aufgrund des Mehrfachvergleichs der sechs primären Endpunkte, war für statistische Signifikanz ein p-Wert <0.01 erforderlich.

Gesamtergebnisse: Von den 2157 randomisierten Teilnehmenden (Durchschnittsalter 74.9 Jahre; 61.7% Frauen) haben 1900 (88%) die Studie abgeschlossen. Die mittlere Teilnahmedauer betrug 2.99 Jahre. Nach 3 Jahren wiesen jene Teilnehmer*innen welche in eine Vitamin D-Gruppe randomisiert wurden, im Durchschnitt höhere 25(OH)D-Serumkonzentrationen auf als jene, welche nicht in eine Vitamin D-Gruppe randomisiert wurden (37.6 versus 24.4 ng/mL). Teilnehmer*innen, welche ω-3 erhielten, zeigten nach 3 Jahren höhere Konzentrationen von DHA und EPA als diejenigen, die kein ω-3 erhielten (135.6 μg/mL vs. 76.3 für DHA und 64.7 μg/mL vs. 33.8 für EPA).

Bei allen Teilnehmenden konnten nach 3 Jahren signifikante Verbesserungen hinsichtlich des systolischen und diastolischen Blutdrucks, der Funktion der unteren Extremitäten sowie der kognitiven Funktion festgestellt werden. Zudem wiesen alle Studienteilnehmenden eine 3.5-fach geringere Frakturrate als erwartet auf. Allerdings unterschieden sich diese Verbesserungen nicht in Bezug auf die einzeln oder in Kombination angewendeten Interventionen. Bei jeglichen Infektionen erreichte ω-3 jedoch einen Benefit der einen p-Wert von 0.02 erreichte, und für akute Atemwegsinfekte und Harnwegsinfekte ein p-Wert <0.01. Für die beiden primären Endpunkte Infektionsrate und systolischer Blutdruck konnte zudem in Untergruppen der Studienpopulation ein signifikanter Nutzen von Vitamin D und ω-3 hingegen nachgewiesen werden.

Vitamin D

Bei den Infektionen gab es bei jüngeren Probanden (Alter 70-74) unter Vitamin D eine 16%ige Reduktion der Infektionsrate ([99% CI 71%-99%], P=0.007).
Für den systolischen Blutdruck zeigte sich bei den Männern ein Nutzen von Vitamin D mit einer mittleren Reduktion von 2.5 mmHg ([99% CI -4.5, -0.4], P=0.002).

Omega-3 (ω-3)

Bei den Infektionen reduzierten ω-3s im Vergleich zur Plazebogruppe die Rate jeglicher Infektionen um 11%, ohne die Signifikanzschwelle von p < 0.01 ([99% CI 0.78-1.01]; P=0.02) zu erreichen. Ferner reduzierten ω-3s die Infektionsrate der oberen Atemwege signifikant um 10% ([99% CI 81%-99%], P=0.005) und jene der Harnwegsinfektionen um 62% ([99% CI 23%-62%], P<0.0001). Männer unter ω-3 profitierten zudem von einer signifikanten Reduktion der Rate jeglicher Infekte um 22% ([99% CI 61%-99%], P=0.008) und es zeigte sich eine 18%ige Reduktion der Rate jeglicher Infektionen bei Teilnehmern mit höheren Blutspiegeln von ungesättigten  Fettsäuren (DHA- und EPA-Spiegeln bei Studienbeginn ≥100 ug/ml; [99% CI 68%-99%], P=0.007).

Für das Krafttrainingsprogramm gab es keinen Nutzen hinsichtlich der sechs primären Endpunkte; weder für die Gesamtpopulation noch für Subgruppen.

Einschränkungen: Die unerwartet niedrige Frakturrate und hohe körperliche Aktivität der Studienpopulation führte zu einem Dacheffekt bei der Beinfunktionsprüfung mit dem SPPB-Test und könnte unsere Möglichkeiten zur Erkennung kleiner Effekte der 3 getesteten Gesundheitsmassnahmen reduziert haben. Tatsächlich waren 83% der DO-HEALTH-Teilnehmer*innen zu Studienbeginn bereits moderat bis stark körperlich aktiv, was auch das Potenzial für einen Nutzen des Heimtrainingsprogramms verringert haben könnte. Auch hatten nur 40.7 % der Teilnehmer*innen bei Studienbeginn einen Vitamin D Mangel mit 25(OH)D-Werten <20 ng/ml und zudem durften alle Studienteilnehmer*innen zusätzlich zur Studienmedikation die aktuelle Empfehlung von 800 IE Vitamin D am Tag einnehmen. Ebenso hatten mehr Teilnehmer*innen als erwartet, bei den Messungen des SPPB-Beinfunktionstests und der kognitiven Funktion bereits bei Studienbeginn Werte im oberen Zielbereich, was die Chance kleinere Nutzen der Interventionen auf diese Endpunkte zu erkennen, verringert haben könnte.

Stärken: Das detaillierte Follow-up mit jährlichen Besuchen und Telefonanrufen alle 3 Monate bei allen Teilnehmern, die hohe Adhärenz aller Interventionen, die minimale Mortalität und der hohe Anteil der Studienteilnehmer die an allen Studienvisiten über 3 Jahre teilnahmen, werden weitere Auswertungen zu den Endpunkten Kosten-Effektivität der Interventionen,  Sturzrisiko, neue Krebserkrankungen, Frailty usw., unterstützen.

Nebenwirkungen: Alle Interventionen waren gut verträglich und ohne ein grösseres Risiko für Nebenwirkungen im Vergleich zur Kontrolle.

Klinische Perspektive: Die Resultate von DO-HEALTH beziehen sich auf aktive und relativ gesunde Menschen im Alter von 70 und darüber. In dieser Zielpopulation unterstützen die ersten Resultate von DO-HEALTH:

  1. die Supplementation mit 1 g ω-3  / Tag für die Prävention von akuten Atemwegsinfekten und Harnwegsinfekten.
  2. eine zusätzliche Supplementation mit 2000 IE Vitamin D am Tag für die Prävention jeglicher Infekte im Alter von 70 bis 74, und die Blutdruckkontrolle bei Männern im Alter 70 und älter.
  3. DO-HEALTH unterstützt jedoch nicht eine Supplementation mit  1 g ω-3  / Tag oder eine zusätzliche  Supplementation mit 2000 IE Vitamin D / oder das einfache Trainingsprogramm für zu Hause für die Prävention von Frakturen, die Prävention von Gedächtnisfunktionsabnahme gemessen am MoCA Test und die Prävention der Funktionsabnahme gemessen am SPPB-Test.

Unsere Resultate betreffend den Auswirkungen von ω-3 und Vitamin D auf Infektionen verdient weitere Untersuchungen, möglicherweise auch im Rahmen von COVID-19.

Angesichts der Häufigkeit und Sterblichkeit von und im Zusammenhang mit Infektionen bei älteren Erwachsenen1, können diese Ergebnisse für die öffentliche Gesundheit von Bedeutung sein.

Auswirkungen auf aktuelle Empfehlungen

Unsere Ergebnisse beziehen sich auf die zusätzliche Einnahme von 2000 IE Vitamin D am Tag (zusätzlich zu der aktuellen Empfehlung von 800 IE am Tag) bei aktiven und gesunden älteren Menschen im Alter 70 und älter.

Damit widersprechen unsere Ergebnisse den aktuellen Empfehlungen von 800 IE Vitamin D am Tag für ältere Erwachsene nicht, und stellen auch nicht die belegte Wirkung von 800 IE Vitamin D am Tag in der Prävention von Stürzen & Frakturen bei vulnerablen älteren Menschen mit Vitamin D-Mangel und Osteoporose in Frage. Unsere Ergebnisse widersprechen auch nicht den vielfältigen gesundheitlichen Vorteilen von Trainingsprogrammen für die Gesundheit nicht.

Was sind weitere Studienergebnisse von DO-HEALTH?

Zusatzstudien von DO-HEALTH untersuchen die Interventionen im Hinblick auf ihre Kosteneffektivität, Sturzereignisse, Krebserkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Veränderungen der Blutfette, Gebrechlichkeit, Veränderungen der Knochendichte und Wirbelkörperfrakturen, Veränderungen der psychischen Gesundheit und Depression sowie weitere Endpunkte2. Die Resultate der Zusatzstudien werden im Jahr 2021 erwartet und werden die Beurteilung der potenziellen Rolle der Nahrungsergänzungsmittel und des Heimtrainings-Programms im Hinblick auf Prävention und gesundes Altern vervollständigen.

Effect of Vitamin D Supplementation, Omega-3 Fatty Acid Supplementation, or a Strength-Training Exercise Program on Clinical Outcomes in Older Adults: The DO-HEALTH Randomized Clinical Trial.
Bischoff-Ferrari HA, Vellas B, Rizzoli R, Kressig RW, da Silva JAP, Blauth M, Felson DT, McCloskey EV, Watzl B, Hofbauer LC, Felsenberg D, Willett WC, Dawson-Hughes B, Manson JE, Siebert U, Theiler R, Staehelin HB, de Godoi Rezende Costa Molino C, Chocano-Bedoya PO, Abderhalden LA, Egli A, Kanis JA, Orav EJ; DO-HEALTH Research Group.
JAMA. 2020 Nov 10;324(18):1855-1868. doi: 10.1001/jama.2020.16909.PMID: 33170239 Clinical Trial.

¹ Mouton CP, Bazaldua OV, Pierce B, Espino DV. Common infections in older adults. Health Care Food Nutr Focus. 2001;18(3):1, 3-7.

² Bischoff-Ferrari HA, Molino CdGRC, Rival S, et al. DO-HEALTH: Vitamin D3 – Omega3 – Home exercise – Healthy aging and longevity trial – Design of a multinational clinical trial on healthy aging among European seniors. Contemporary Clinical Trials. 2020:106124.